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Leucémie myéloïde chronique : une révolution médicale

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un cancer des cellules de la moelle osseuse caractérisé par la présence d’un gène anormal responsable de la synthèse d’une enzyme à forte activité tyrosine-kinase qui stimule de manière excessive la production des globules blancs. Elle est restée longtemps une affection au pronostic redoutable jusqu’à ce que, dans les années 2000, une thérapie ciblée inhibitrice de la tyrosine-kinase responsable de la maladie soit mise sur le marché. Cette molécule qui s'administrait sous forme orale allait non seulement bouleverser la prise en charge de la LMC et la survie des patients mais elle a également représenté un modèle de prise en charge moderne pour toute la cancérologie. Actuellement, des inhibiteurs de tyrosine-kinase de deuxième génération et bientôt de troisième génération, plus puissants, sont disponibles et des perspectives nouvelles en termes de guérison sont en train de s’ouvrir.

D’après un entretien avec le Pr François Guilhot, chef du service d’oncologie, hématologie et thérapie cellulaire, CHU de Poitiers et directeur de recherche Inserm CIC 0802, U 935.

Une maladie rare mais grave

La LMC est ce que l’on appelle un syndrome myéloprolifératif. Elle atteint la moelle osseuse, qui est le site de production des cellules sanguines, et correspond à l’expansion non contrôlée d’un certain nombre de cellules souches, et particulièrement les cellules myéloïdes, précurseurs des globules blancs, ce qui entraîne une augmentation importante de leur nombre dans le sang. Il s’agit d’un cancer qui, sans traitement, entraîne le décès des patients en 3 à 5 ans. Cette maladie a été décrite, il y a déjà longtemps, chez certains patients dont le sang avait un aspect un peu blanchâtre lié à l’abondance des globules blancs, et ce n’est que plus tard, lorsque des techniques de cytogénétique et de biologie moléculaire ont permis d’analyser la moelle osseuse, que l’on a découvert un marqueur de cette maladie, le chromosome de Philadelphie, qui est une anomalie génétique acquise au cours de la vie, décrite initialement dans la ville de Philadelphie, et qui résulte d’une translocation chromosomique, c’est-à-dire l’assemblage par erreur d’un gène du chromosome 9 (ABL) avec un gène du chromosome 22 (BCR), créant ainsi un gène nouveau (un néogène), BCR-ABL, responsable de la synthèse anormale d’une protéine, p210 Bcr-Abl, stimulant la production des globules blancs. Cette anomalie présente chez 95 % des patients est une véritable signature génétique de la maladie, qui est relativement rare puisque l’on compte environ 600 à 700 nouveaux cas par an en France. Sa fréquence augmente avec l’âge.

Les premières thérapeutiques ciblées en cancérologie

Pendant des années les médecins n’ont pas su traiter efficacement cette maladie. Les médicaments utilisés faisaient baisser les globules blancs et amélioraient un peu l’état général, mais le chromosome de Philadelphie persistait dans la moelle osseuse des patients et l’évolution était finalement inéluctable vers la transformation aiguë en 5 à 6 ans, et le décès. Enfin, après la découverte du chromosome de Philadelphie dans les années 1960 puis son identification dans les années 1970 comme étant le résultat d’une translocation des chromosomes 9 et 22 produisant le néogène BCR-ABL, il a fallu attendre les années 1980 pour que l’utilisation d’une immunothérapie par un chercheur américain permette de faire baisser le nombre de cellules à chromosome de Philadelphie au niveau de la moelle osseuse et d’observer que cela était susceptible d’augmenter la survie des patients. C’était la première fois que l’on faisait le lien entre l’augmentation de la survie et la baisse du pourcentage de cellules à chromosome de Philadelphie. La transplantation allogénique de cellules souches était aussi proposée à un petit nombre de patients ayant un donneur compatible. D’autres travaux ont ensuite permis de comprendre que, dans cette maladie, le responsable était la protéine p210 Bcr-Abl, que celle-ci était une enzyme ayant une forte activité tyrosine-kinase, et de découvrir la première molécule capable d’inhiber cette protéine et de détruire ces cellules. Ce premier inhibiteur de tyrosine-kinase de la protéine de fusion p210 Bcr-Abl a représenté un événement majeur en hématologie et plus largement en oncologie, la faisant entrer dans l’ère des thérapies ciblées. Et actuellement plusieurs médicaments de ce type sont disponibles. Ces traitements s’administrent par voie orale et doivent être pris de façon continue, c’est-à-dire tous les jours sans interruption.

Un modèle de développement clinique en cancérologie 

En 2002, un vaste essai multicentrique international a été lancé. Mille malades ont été inclus en six mois, un rythme exceptionnel en recherche médicale. Cet essai a démontré que l’inhibition de la tyrosine-kinase augmentait de façon significative la réponse cytogénétique complète, c’est-à-dire que les malades en l’espace de 1 à 2 ans voyaient disparaître complètement de leur moelle osseuse les cellules à chromosome de Philadelphie. De plus, des rémissions moléculaires – ce qui n’était pas anticipé dans les années 2000 – ont été observées, c’est-à-dire la diminution voire la disparition du transcrit de fusion p210 Bcr-Abl, signature moléculaire de la maladie.
Cette aventure scientifique a fait émerger une nouvelle question : comment peut-on définir la guérison, dans quelle mesure peut-on envisager d’arrêter le traitement et existe-t-il un profil clinique et moléculaire qui permettrait d’identifier cette possibilité ? Un travail réalisé à Poitiers a permis de démontrer qu’il persistait des cellules souches leucémiques dans la moelle de patients qui étaient en arrêt de traitement depuis des années. Cela signifie-t-il qu’une « coexistence pacifique » est possible et que l’organisme est capable de vivre avec des cellules anormales, leucémiques, cancéreuses, qui n’entraînent aucun dommage ? Compte tenu des progrès majeurs réalisés dans la prise en charge des patients atteints de LMC, les spécialistes ont la volonté d’amener de plus en plus de patients au stade d’une rémission moléculaire et d’augmenter de manière substantielle le nombre de patients susceptibles d’arrêter leur traitement.
Mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie est la dernière question sur laquelle les chercheurs travaillent maintenant : la cassure d’un chromosome au niveau de la moelle et qui se réapparie avec un autre en constituant un nouveau gène est un événement d’une très grande violence au niveau cellulaire. Savoir pourquoi cela survient est une question qui reste encore sans réponse.

Une maladie qui intéresse de nombreux pays

De nombreux centres d’excellence s’intéressent à la LMC. En France, il existe une couverture importante avec l’hôpital Saint-Louis à Paris, les CH de Versailles, Bordeaux, Lille, Lyon, Nice, et Poitiers qui s’est intéressé à la LMC depuis les années 1980 et où ont été testées pratiquement toutes les innovations thérapeutiques apparues dans cette pathologie. Les chercheurs s’organisent pour faire de la recherche translationnelle et thérapeutique. Les centres européens sont aussi de très haut niveau : en Allemagne, en Italie, en Angleterre et en Espagne. Dans le reste du monde certains centres deviennent très experts, par exemple en Inde, où la maladie est beaucoup plus fréquente qu’en Europe, ou en Corée du Sud où sa fréquence est également élevée.

>Thierry Billoir

Le Pr Guilhot déclare avoir des activités d’expertise auprès des laboratoires Novartis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Ariad et Celgene.
« Cet entretien a été réalisé pour le LIR par un journaliste intervenant à la demande de Global Média Santé. Le choix de la personnalité interviewée et des questions posées sont de la seule responsabilité de Global Média Santé. La rédaction de cet entretien n’a pas été soumise à la relecture du LIR. »

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Publié le 06/01/15

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